Malformaciones congénitas y la necesidad imperiosa

de que las mujeres en edad fértil tomen ácido fólico.

Posibilidad de prevención de problemas coronarios, accidentes vasculares cerebrales y cáncer, en ambos sexos.

El ácido fólico (AF) es una vitamina del complejo B que es necesaria para la síntesis de los ácidos nucleicos que forman el ADN. Éste es de primordial importancia en la correcta transferencia de los genes. Ya en los años 1970s se comenzó a sospechar que la carencia de AF contribuía a los Defectos del Tubo Neural (DTN). En 1988 Mulinare¹ presentó evidencias concluyentes. Se ha demostrado, que una carencia de AF en la dieta antes y durante el primer mes del embarazo, produce mutaciones genéticas que se traducen en malformaciones congénitas (MC) ². Entre éstas cabe destacar el riñón en herradura, uréteres dobles, alteraciones del corazón, arterias, paladar hendido, escoliosis, displasia de cadera, malformaciones de manos y pies, etc. De las MC las que mejor se han comprobado ser debidas a carencia de ácido fólico, son los DTN.

El tubo neural se cierra ya al día 28 de la concepción. Si no se cierra la parte cefálica, nace un niño con anencefalia, el que fallece a las pocas horas. La falta de cierre del extremo distal produce espina bifida abierta. Los recién nacidos con esta condición sobreviven y quedan con problemas neurológicos, incluso parálisis, para toda la vida. Estos enfermos constituyen el 20% de los enfermos atendidos en centros de kinesioterapia (Teletón). Los DTN pueden producir entonces, mielomeningocele, hidrocefalia o anencefalia.

Es nuestra impresión ³, que la alteración del ADN debido a carencia de ácido fólico, altera los genes responsables de producir un tejido colágeno de buena calidad y es esta alteración del colágeno la que origina malformaciones congénitas, no sólo las ya descritas, sino también las Alteraciones Hereditarias de la Fibra Colágena (AHFC). Entre éstas enfermedades cabe destacar el Ehlers Danlos (EDS), el Síndrome de Marfan y la Osteogénesis Imperfecta, como también el Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SHA) que es una forma frustra de las anteriores y que es extremadamente frecuente. Las bases bioquímicas de los DTN todavía se desconocen, pero como teorías posibles ⁴ se estudian la relación a una replicación saludable del ADN y el aumento de la homocisteína, debida a carencia de ácido fólico.

Existe mayor demanda de AF en el embarazo, lactancia, puerperio y menstruación, como también en los recién nacidos y especialmente en los prematuros. El nivel de AF en la sangre puede estar bajo lo normal, debido a estados carenciales como: malnutrición, síndrome de mala absorción y dietas pobres en AF (dietas para adelgazar, vegetarianos, hambrunas históricas de ciertos pueblos, personas en países muy pobres en que la alimentación es a base de harina de trigo, sin fortificar con AF). Existen medicamentos reductores del AF ⁵, como los anti-epilépticos, las sulfas, el Triamterene y el Metotrexato, entre otros, por lo que no se usan durante el embarazo, excepto tal vez los anti-epilépticos. En caso de que sea necesario recetar drogas anti-epilépticas durante el embarazo, se usarán los medicamentos nuevos que interfieren menos con el AF y se prescribirá una dosis más alta de AF.

Las afecciones virales durante el primer trimestre del embarazo, como la rubéola, pueden producir malformaciones congénitas. Tal vez existan otros factores como carencia de otras vitaminas o nutrientes, alcohol, estrés, etc. o factores físicos que actuando durante el período peri-concepcional contribuyan a causar MC. También se han descrito carencias de ciertas enzimas por parte de algunas madres, como la dihidrofolato-reductasa, que al interferir con la acción del AF, pueden tener participación en la génesis de estas malformaciones ⁶.

Entre los alimentos ricos en AF figuran los vegetales verdes, especialmente espinacas y brócoli, las frutas (plátanos), los cereales con cáscara, el hígado, los riñones y ahora la harina fortificada.

El AF por ser una vitamina del complejo B (vit. B-9) y ser hidrosoluble, no se acumula en el organismo y no es tóxico. No tiene ninguna contraindicación de tomarlo con otros remedios. Por lo demás es barato. Para algunos, el único problema que podría producir la fortificación de la harina con AF, es la posibilidad de enmascarar los problemas neurológicos de la anemia perniciosa, en personas con alto riesgo de deficiencia de vitamina B-12, pero este problema ha sido exagerado y no comprobado ⁷. El AF es capaz de corregir la anemia, pero no las complicaciones neurológicas, por lo que hay que estar atento a esto. El Folisanin viene en comprimidos de 1 y 5 mg. de AF. El Folacid en comprimidos de 5 mg. El Confer, contiene Fierro, Vit. C y B-12 y 2 mg de AF. El Multicentrum tiene 0.6 mg de AF.

Recomendaciones de ingesta diaria (RDA) de ácido fólico, según el Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine, en 1997 ⁸ :

Hombres de 14 años o más 400 microgr./día (0.4 mg) (de cualquier fuente)

Mujeres de 14 años o más 400 “ “ “ (sintético + alimentos)

Durante el embarazo 600 “ (0.6 mg) ( “ + “ )

Durante el embarazo de mujeres que hayan

tenido hijos con DTN 4.000 “ (4 mg) (sintético)

Durante la lactancia 500 “ (0.5 mg) (de cualquier fuente)

La carencia de AF en la dieta de muchos pueblos, es un problema mundial de graves proporciones. Esto hace que al año nazcan en el mundo 500.000 niños con DTN y muchos millones con otras alteraciones congénitas.

Debido a que la dieta chilena es desbalanceada por el gran consumo de pan, la población tenía un nivel sanguíneo muy bajo de AF, lo que hacía frecuentes las MC. Por esto fue necesario desde Enero del año 2000, por mandato legal, fortificar la harina de trigo en Chile, agregándole 2.2 mg de AF por kilo. En el nivel socio económico bajo, el consumo de pan es muy alto, promedio 240 gr./día (3 marraquetas) lo que constituye el 90% del uso de la harina. Se consumen 3.000 toneladas del pan al día. Chile con 96 Kg. por persona al año, es el mayor consumidor de pan en el mundo, sólo después de Alemania.

Es muy interesante saber que se ha publicado ⁹ que el aumento de los DTN entre 1990 y 1994 en California, EE. UU. fue un 40% mayor en los descendientes de hispanos, comparado con norteamericanos caucásicos y americanos de color. La doctora Green ⁴ opina que esto es debido principalmente a diferentes tendencias dietéticas entre estos grupos. Según ella, las mujeres hispánicas tal vez tomaban menos suplementos vitamínicos, pero fundamentalmente su dieta era en base de alimentos pobres en AF, como tortillas de maíz. Esto concuerda con lo que nosotros pensamos sobre el desbalance en la dieta de los chilenos, en relación al mayor consumo de harina de trigo, especialmente pan. Ella al igual que otros, también sugiere que es probable que también jueguen diferencias genéticas en las distintas poblaciones.

Si una persona come el 80% de su dieta en harina sin fortificar, le queda sólo el 20% de la dieta en “alimentos protectores”, que son los que le aportan las vitaminas, minerales y otros nutrientes que no hay en la harina. Por el contrario en países desarrollados la proporción es la inversa. Luego, en países menos desarrollados la dieta es pobre en AF. Al fortificar la harina, el nivel de AF en la sangre de 604 mujeres chilenas, aumentó de 4 a 16 ng./ml, al comparar antes y después de iniciada la fortificación ¹⁰. En esta población Cortes ¹¹ estudió la frecuencia de DTN en 120.000 recién nacidos vivos, durante dos años antes de la fortificación con AF y 120.000 por dos años después y constató un descenso del 43 % de los DTN, lo que es un resultado excelente. Se sabe que si a la fortificación se le suma una suplementación óptima de AF a todas las mujeres embarazadas, se pueden reducir los DTN hasta en un 70%, pero no más, ya que existen otras causas. La carencia de ácido fólico en la dieta, durante el embarazo, es aún más grave que la carencia de otras vitaminas, ya que al alterar los genes produce mutaciones que causan las malformaciones congénitas.

Ya en la Antigüedad se comenzaron a describir enfermedades debidas a carencias vitamínicas, aunque entonces no se conocía la causa. El Escorbuto apareció en el siglo XII, en marineros, debido a su alimentación carente en vitamina C. Se caracteriza por fragilidad capilar, lo que produce hematomas y hemorragias.

La carencia de Tiamina (Vitamina B-1) produce el Beriberi. Aunque éste fue descrito por los antiguos chinos en el año 2697 AC, la primera descripción clínica fue hecha por dos médicos holandeses ¹², en el siglo XVII (1642 y 1652). Ellos describieron esta enfermedad de tipo neurológico, que puede producir parálisis y aún la muerte, en marineros de barcos que provenían de las Indias Orientales. Después se describieron epidemias en personas que vivían agrupados en instituciones, como soldados, marinos, prisioneros y enfermos mentales en asilos, por lo que se pensó que la causa podría ser infecciosa. Pasaron 200 años antes de que en 1886 Eijkman ¹³, estudiando esta enfermedad, en las Indias Orientales Holandesas, notara que las gallinas padecían de una condición similar y demostró que el problema se debía al consumo de arroz sin cáscara. Esto le valió el premio Nóbel en 1929. En 1911 Funk obtuvo la vitamina anti-neurítica a partir del arroz sin purificar. Esta fue la primera vitamina conocida, a la que él llamó “vital amina”. Finalmente en 1926, Jansen y Donath cristalizaron la vitamina B-1 a partir del arroz entero. Williams en 1936 publicó la fórmula correcta y la sintetizó.

El Beriberi era esporádico hasta que en 1870, fecha en que con la invención de los molinos a vapor, se masificó la molienda del arroz ¹⁴ y como consecuencia de sacarle la cáscara al arroz y de aumentar grandemente su consumo, se produjo la conocida endemia de Beriberi, debido a carencia de Tiamina. A pesar de que se sabe como prevenir y tratar esta enfermedad y debido a que es muy difícil cambiar los hábitos de comida de una población, el Beriberi continúa siendo endémico en el Asia, donde los habitantes prefieren usar el arroz blanco purificado y no el arroz natural, que es bronceado.

La situación del trigo es algo distinta a la del arroz. El trigo tiene pocos folatos, menos que las frutas, verduras verdes y legumbres. Se pierde algo de los folatos al sacarle la cáscara, pero esto no es importante, ya que éstos no son bien absorbidos por los humanos, debido a que el trigo tiene un componente natural (fitates) que hace más difícil la absorción de los folatos. El AF sintético, con el que se enriquece a la harina, es mucho mejor absorbido que los folatos naturales. La harina se fortifica a un nivel mayor que el que normalmente existe en los granos de trigo, ya que el AF en éstos es muy bajo y no previene las malformaciones congénitas.

Como el porcentaje de harina aumentó en la dieta básica de la mayoría de los países, a consecuencia de la mayor producción de harina purificada, se produjo un desbalance en la dieta. Aumentó el porcentaje de harina de trigo carente de AF en desmedro de los “alimentos protectores” que contienen AF y fierro. Hace 190 años que los molinos a vapor aumentaron la producción y consumo del trigo purificado y sólo en las últimas décadas se le ha asociado a las malformaciones congénitas. La harina carente de AF, al ser usada como alimento casi único, en comunidades pobres, ha producido un aumento de las MC en muchas partes del mundo. La decisión de fortificar la harina de trigo y no otro alimento, se basa en que el agregarle vitaminas y fierro a la harina es fácil, ya que es un polvo homogéneo y esto se puede hacer en los grandes molinos, en forma masiva. Además el pan es un buen alimento, que sacia el hambre y es el alimento base más usado por la población mundial, aún más que el maíz y el arroz. El problema grave, es que aún ahora, sólo se fortifica el 15 % de la harina de trigo en el mundo. Sólo en 28 de los 189 países del globo, existen programas voluntarios o por mandato legal de fortificación con AF. Además la tendencia actual es comer menos pan y harinas, con el fin de prevenir la obesidad y la insulino resistencia.

La fortificación de la harina de trigo ha sido un paso importantísimo para disminuir las malformaciones congénitas en Chile, pero no es suficiente. Con los alimentos las embarazadas de nivel socio-económico bajo, que consumen 3 marraquetas de pan al día, reciben ahora +/- 400 mcg. de AF y necesitan 600. Se sabe que la mayoría de las mujeres en el país consume menos de 240 gr. de pan al día. Luego si ambos grupos de mujeres tomaran un miligramo de AF al día se lograría un nivel de folato sanguíneo suficiente para prevenir MC.

El problema grave está en que un porcentaje importante de las mujeres consulta al obstetra por lo general en el segundo o tercer mes del embarazo y el agregar AF en ese momento, ya es tarde. Se sabe que el tubo neural se cierra antes del día 28 del embarazo.. De aquí que si existía carencia de AF antes del día 28, el tubo neural puede no cerrase, ocasionando alguno de los defectos del tubo neural. Esto mismo sucede con otras MC graves. Por esta razón, los estudios indican que hay que dar preventivamente 1 mg de AF al día, por lo menos 3 meses antes de la concepción. Como no se puede saber cuando ocurrirá la concepción, es necesario que toda mujer en edad fértil, que podría quedar embarazada, tome todos los días 1mg de ácido fólico.

Sugerimos que entre los exámenes de sangre pre-matrimoniales, se estudie el folato sérico, el folato Eritrocítico y la homocisteína. Se ha demostrado que la homocisteína elevada, al igual que el colesterol, es un factor de riesgo coronario. Puede estar aumentada debido a causas genéticas, pero también se eleva cuando hay carencia de AF en la dieta. Si los folatos están bajos y la homocisteína alta, en vez de tomar 1 mg de AF, recomendamos 5 mg al día. También son necesarias estas dosis más altas para mujeres que hayan tenido abortos espontáneos, infertilidad o DTN en embarazos anteriores. En todo, caso estas dosis deben ser discutidas con el obstetra. Nosotros agregaríamos en esta lista a las mujeres que han tenido hijos con Síndrome de Down o con Malformaciones Congénitas. También sugerimos que las mujeres en edad fértil que tengan el diagnóstico de SHA, EDS Vascular, Marfan o/y hábito Marfanoide tomen 5 mg de AF al día.

Como el AF contribuye a la formación de los ácidos nucleicos y la división celular del embrión depende de éstos, el AF favorece la implantación del huevo y su desarrollo y su carencia puede producir abortos recurrentes e infertilidad. Algunos recomiendan que los futuros padres también tomen 1 mg de AF al día, ya que se ha visto que la carencia de AF puede causar disminución de los espermios e infertilidad masculina.

Nosotros hemos encontrado que las Alteraciones Hereditarias de la Fibra Colágena (AHFC), incluyendo el Síndrome de Hipermovilidad Articular (SHA) son extremadamente frecuentes en Chile (34% de los enfermos de nuestra consulta) y de que estos enfermos frecuentemente presentan MC derivadas de la alteración congénita de la fibra colágena. Estas MC pueden ser leves, como anomalías de los cartílagos (orejas atípicas, nariz aguileña, deformación de los cartílagos costales y anomalías de las manos y de los pies) Entre las alteraciones de los huesos vemos alteraciones de la estatura. Los muchachos altos y desgarbados, que ahora son frecuentes, se deberían a una alteración congénita del colágeno. Lo mismo para mujeres altas y esbeltas, con dedos alargados y escleras celestes (por falta de colágeno). También hemos visto pie plano, rodillas rotadas o con pérdida del eje, escoliosis, hiperlordosis lumbar, discopatías ( incluyendo hernias del núcleo pulposo), espondilolistesis y otras alteraciones congénitas de la columna vertebral como espina bífida oculta, vértebra de transición, etc. Anomalías de la piel, la que puede ser pálida y transparente, laxa, redundante, frágil (estrías), con mala cicatrización (queloides) y con fragilidad capilar etc.

Aunque no es frecuente, hemos visto MC más graves, como malformaciones del riñón, recién nacidos sin pared abdominal (Prune Belly Síndrome), malformaciones cardíacas y vasculares (prolapso de la válvula mitral, aneurismas cerebrales), paladar hendido, estrabismo, etc. Para mayor comprensión de las AHFC sugerimos ver nuestra puesta al día del tema ¹⁵ y numerosos artículos al respecto en nuestro Sitio Web:

www.reumatologia-dr-bravo.cl ¹⁶.

Es por esto que creemos, que si las mujeres tomaran un comprimido de 1 o de 5 mg de AF al día, durante su vida fértil, se disminuirían notablemente las MC que se detectan en el recién nacido, como también muchos problemas durante la vida adulta, debidos a tejidos más débiles, causados por la alteración congénita de las fibras colágenas.

No esta demás recordar, que la trama de la mayoría de los tejidos del organismo esta constituida por colágeno y debido a carencia de AF éstos serían más frágiles. Les decimos a nuestros enfermos con AHFC que desgraciadamente sus tejidos no son de buena calidad, “no son Michelin” y se gastan (artrosis y osteoporosis), se desgarran (hernias, ruptura de tendones), se dilatan (quistes, várices, aneurismas), ceden (constipación, divertículos, prolapso genital o rectal), etc. También en éstas personas puede aparecer artrosis precoz y osteoporosis familiar, que es más precoz que la osteoporosis debida a otras causas y que afecta incluso a adolescentes de ambos sexos.

Finalmente hacemos un llamado a todas las mujeres a seguir estas indicaciones, ya que con una medida tan sencilla se pueden prevenir abortos, infertilidad y malformaciones congénitas, que pueden ser fatales para el feto o muy graves para el recién nacido. Como si esto fuera poco, también se puede prevenir dolor, sufrimiento y gastos por enfermedades que pueden aparecer después, incluso en el adulto joven.

Además, en un estudio efectuado por Rimm¹⁷ de 80.082 enfermeras (Nurse Health Study), durante 14 años, comprobó que las mujeres que tomaron AF y vitamina B-6 (Piridoxina) tuvieron menos problemas coronarios, ya que el AF reduce la elevación de la homocisteína.

Aún más, el estudio de Tice ¹⁸ en el que además de fortificación de la harina se agregó suplementación con AF y Cianocobalamina (Vit. B-12) concluye, que es razonable considerar éstas dos vitaminas como tratamiento rutinario en hombres mayores de 45 y mujeres mayores de 55 años. Esto, porque es posible que además disminuyan el riesgo de anemia perniciosa, demencia y otras manifestaciones de deficiencia de éstas vitaminas.

Cada día hay más información de los beneficios de tomar AF, recién el 2 de Marzo del 2004, apareció un artículo en el Wall Street Journal, en el que el doctor Oakley predice que “finalmente veremos que el AF prevendrá más muertes cardiovasculares al año que malformaciones congénitas”. Además de los beneficios comprobados de reducción de los DTN por el AF, este periódico relata otros posibles beneficios importantes entre los que destacan:

- Un estudio del año 2002 en el se demuestra que el AF previene la recurrencia de bloqueo arterial en pacientes que han tenido by-pass coronario. Otro artículo aparecido en el British Medical Journal indicó que si se administran 800 mcg de AF al día (el doble del RDA), disminuye significativamente la enfermedad coronaria, los accidentes vasculares encefálicos y la trombosis venosa profunda. Toole sugiere comenzar a tomar AF ya desde los 35 a 40 años de edad, para prevenir los accidentes vasculares cerebrales.

- Ciertos estudios indican la posibilidad de que el AF disminuya el cáncer de colon, la leucemia linfática y el cáncer de páncreas. En el 2003 hubo 3 estudios que indicaron también disminución del cáncer oral, laríngeo, de colon e incluso del cáncer mamario.

- Algunos autores, como Mulinare, opinan que aunque todo esto es muy promisorio, son necesarios mayores estudios para estar 100% seguros.

En EE. UU. a pesar de que se enriquece la harina con AF desde el 1 de Enero del 1998, los resultados no han sido los esperados, ya que existe la tendencia mundial de reducir los carbohidratos y la gente ahora come menos pan y harinas. Según Green, a pesar de los esfuerzos iniciados desde fines de los años 90 en los EE.UU., para que las mujeres tomen tabletas de AF antes del embarazo, sólo el 31% de ellas lo hace actualmente. Debido a esto, es que el laboratorio farmacéutico Jonson & Jonson, fabricante de píldoras anti-conceptivas, esta intentando obtener autorización para agregarles AF a las tabletas, ya que actualmente se producen 1.000.000 de embarazos al año en mujeres en la píldora o que la han dejado de tomar 3 meses antes.

El Ministerio de Salud ha dado un paso importantísimo para disminuir estos problemas, al fortificar por ley la harina de trigo en todo el país, ahora nos corresponde a todos los chilenos difundir estos conocimientos, al mayor número de personas y poner en práctica estas sugerencias, ya que a pesar de ser éste un problema de salud grave y de tan fácil solución, todavía no se ha corregido adecuadamente.

En resumen: Ya que la suplementación de Ácido Fólico es tan beneficiosa y promisoria y al no tener contraindicaciones, la recomendamos sin reservas. El AF debe tomarse diariamente y a permanencia y las mujeres deben comenzar a tomarlo desde que existan posibilidades de embarazo. Los hombres deberían comenzar a tomarlo a partir de los 35 a 40 años de edad, con el fin de prevenir problemas arteriales.

Referencias bibliográficas :

1.- Mulinare J, Cordero JF, Erickson JD, Berry RT. Periconceptional Use of Multivitamins and the Occurrence of Neural Tube Defects. JAMA 1988;260:3141.

2.- Czeizel AE. Primary Prevention of Neural Tube Defects and Some Other Major Congenital Abnormalities: Recommendations for the Appropriate use of Folic Acid During Pregnancy. Pediatr. Drugs 2000;2: 437-49.

3.- Bravo JF, Arteaga MP, Coello L. Utilidad de la cintigrafía ósea

en el estudio de las Alteraciones Hereditarias de la Fibra

Colágena (AHFC). Alasbimn J 6(22): October 2003. http//www.alasbimnjournal.cl/revistas/22/bravo esp.html

4.- Green NS. Folic Acid Supplementation and Prevention of Birth Defects. Presented at the “Trans-HHS Workshop: Diet, DNA Methylation Processes and Health” August 6-8, 2001. Bethesda, MD

5.- Hernandez-Diaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchel AA. Folic acid Antagonists During Pregnancy and the Risk of Birth Defects. N Engl J Med 2000;343: 1608-14.

6.- Jugessur A, Wilcox AJ, Lie RT, Murray JC, Taylor JA et al. Exploring the

Effects of Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Variants C6771 and A1298C on the Risk of Orofacial Clefts in 261 Norwegian Case-Parent Triads. Am J Epidemiol 2003;157:1083-91.

7.- Kadir A, Economides DL. Neural Tube Defects and Periconceptional Folic Acid. CMAJ 2002;167:255-56.

8.- Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine.(1998)Dietary Reference Intakes: Folate, Other B Vitamins, and Choline. National Academy Press. Washington, DC.

9.- Feuchtbaum LB, Currier RJ, Riggle S et al. Neural Tube Defect Prevalence in California (1990-1994): Eliciting Patterns by Type of Defect and Maternal Race/Ethnicity. 1999 Genet. Test. 3: 265-72.

10.- Hertrampf E, Cortes F, Erickson D, Freire W. Effect of Folic Acid Fortification of Wheat Flour on Folate Status of Women of Fertile Age in Chile. Experimental Biology 2002. New Orleans, Louisiana (USA), April 20-24, 2002. Faseb J 2002;16(4):A269 (Abstract 217.16).

11.- Cortes F, Hertrampf E, Mellado C, Freire W, Castillo S, Erickson E. Impacto de la fortificación del trigo con ácido fólico, en la frecuencia de los defectos del tubo neural, en Chile: resultados preliminares. Rev Chil Pediatr 2002; 73(6):644.

12.- Tulp N. Observationes Medicae. Leyden: George Wishoff, 1739.

13.- Fletcher W. Rice and Beri-Beri: Preliminary Report on an Experiment Conducted at the Kuaala Lumpur Insane Asylum. Lancet 1907;1:1776-9.

14.- Jukes TH. The Prevention and Conquest of Scurvy, Beri-Beri and Pellagra. Prev Med 1989;18:877-83.

15.- Bravo JF. Importancia de la hipermovilidad articular como causa frecuente de morbilidad, no sólo músculo-esquelética, sino también sistémica: criterios diagnósticos. Reumatología 2003; 19(1): 33-38.

16.- Sitio Web del doctor Jaime Bravo Silva: www.reumatologia-dr-bravo.cl

17.- Rimm E B, Willett W C, Hu F B, et al. Folate and Vitamin B6 From Diet Supplements in Relation to Risk of Coronary Heart Disease Among Women. JAMA 1998;279:359-64.

18.- Tice JA, Ross E, Coxson PG et al. Cost-effectiveness of Vitamin Therapy to Lower Plasma Homocysteine Levels for the Prevention of Coronary Heart Disease. JAMA 2001;286:936-943.

Revisado: 6 de Marzo del 2004 Dr. Jaime Bravo Silva

Revisado: 8 de Septiembre del 2006 Reumatología-Osteoporosis

Página web Reumatología Dr. Bravo