HIPERLAXITUD LIGAMENTOSA POR ALTERACIÓN

HEREDITARIA DE LA FIBRA COLÁGENA (AHFC)

CONCLUSIONES y CONSIDERACIONES

A la fecha he tabulado 160 casos de enfermos con AHFC. De ellos 83 % eran mujeres y 17 % hombres. El estudio incluyó enfermos de todas las edades , de 13 a 84 años. La mediana fue de 44.5 años. La frecuencia de esta afección, con búsqueda dirigida, en la consulta privada de Reumatología de La Clínica Arauco fue de 34 %. Esto indica una muy alta prevalencia de esta condición en la población estudiada. Hoy son tan frecuentes los esguinces, sub-luxaciones y tendinitis en los niños, que pareciera que la frecuencia de estas condiciones, debidas a hiperlaxitud ligamentosa, han aumentado. Es interesante notar que no todos los enfermos tenían hipermovilidad articular. En efecto el 61 % de las mujeres y el 75 % de los hombres no eran hiper-movibles. La mayoría parecen ser formas frustras de Ehlers-Danlos (EDS) y formas frustras de Marfan (“Marfanoides”). Algunos casos corresponden clínicamente a EDS, pero para confirmar el diagnóstico se necesitan estudios histo-químicos o de genética molecular, no disponibles en el país. No se encontró ningún caso de Osteogénesis Imperfecta, lo que no es de extrañar, ya que esta condición es muy rara (1 en 100.000 personas). En la literatura se dice que el Ehlers-Danlos se ve en 1 en 5.000 y el Marfan, en 1 en 10.000 personas, pero aquí es mucho más frecuente, si se consideran los Ehlers-Danloides y los Marfanoides. Se sabe que el 25 a 30% de los Marfanes corresponden a nuevas mutaciones. Se conocen 137 mutaciones de la Fibrillina que es la proteína colágena alterada del Marfan.

Es importante notar que una cantidad importante de personas tienen Hiper-movilidad Articular. Es hiper-movible el que tiene un Score de Beighton de 4/9 o más (4 articulaciones hiper-movibles de un total de 9). Si la hiper-movilidad causa dolores articulares en 4 o más articulaciones, por más de 3 meses, entonces se habla de Síndrome de Hiper-movilidad o Ehlers-Danlos tipo III ). Ahora se usa el Criterio de Brighton que incluye no sólo la movilidad articular (score de Beighton) sino también alteraciones debidas a la fragilidad de los tejidos, que en estos enfermos se debe a una alteración genética del tejido colágeno. Entre estas lesiones figuran alteraciones de la piel, hernias, várices, prolapsos, discopatías, miopía, altura excesiva, etc. No se sabe con seguridad si las personas con Hiper-movilidad articular, pero sin molestias, son formas frustras de los Ehlers-Danlos o no. Es muy probable que lo sean, ya que sus características genéticas son similares. Se describen 6 tipos de Ehlers-Danlos (EDS), además de muchas mutaciones. La mayoría de estos casos corresponden a Ehlers-Danlos tipo III que se denomina Síndrome de Hipermovilidad Articular Benigno (SHAB). .

El Ehlers-Danlos Vascular o Equimótico (EDS tipo IV) es el más peligroso, ya que puede producir aneurismas, disección y ruptura arterial. Además puede producir ruptura de órganos como el intestino y útero grávido, entre otros. En otros países es posible confirmar el diagnóstico de EDS-IV por métodos bioquímicos (producción anormal de Pro-colágeno tipo III) o por test de genética molecular (análisis de DNA). Aquí debemos sospechar el EDS-IV si tiene piel fina, transparente (se translucen las venas) y tendencia a moretones recurrentes. A veces se puede ver la facie típica de EDS-IV: cara triangular, con poco tejido adiposo y ojos hundidos. El antecedente de algún familiar con ruptura de un órgano (colon, útero) o ruptura arterial o muerte súbita en jóvenes, es también sugerente de EDS-IV.

El Síndrome de Marfan también puede producir problemas cardiovasculares que pueden ser asintomáticos hasta el momento de presentarse la complicación, la que puede ser fatal. Se conocen 137 mutaciones del gen de la Fibrillina (FBN-1) que es el responsable del S. de Marfan y que se encuentra en el cromosoma 15. Recordar que los Marfanoides también pueden tener complicaciones graves. El diagnóstico de Marfan sigue siendo clínico.

En nuestro estudio, todos los enfermos tenían escleras celestes, piel laxa, crujidos de tendones e historia de artralgias. Fueron frecuentes los esguinces de tobillos y muñecas, tendinitis (algunos con “dedo en gatillo”), sub-luxaciones, mala mordida (a veces con disfunción Témporo-mandibular), escoliosis, cartílagos costales prominentes, osteopenia y osteoporosis y artrosis precoz.

En menores de 30 años destacaron: Se encontró SHAB en 61 %. Lumbago 8 %. Osteoporosis 3 %. En mayores de 30 años destacaron : SHAB en 34 %. Problemas de columna 75 %. Osteopenia u osteoporosis 42 %. Artrosis 29 %. Enfermedades de Mesénquima (Artritis reumatoidea, Lupus, Pelvi-espóndilo artropatías, etc) 8 %. Es importante destacar la alta frecuencia de Osteopenia y Osteoporosis (42 %), que se observó incluso en el 4 % de los hombres. La artrosis se observó a temprana edad en algunos casos, y al igual que la osteoporosis, con cierto carácter familiar.

Ocasionalmente se encontraron: Sinovitis de causa mecánica, Condrocalcinosis (incluso un caso de Condrocalcinosis familiar), Quistes de Baker, Túnel carpiano, Prolapso de la válvula Mitral (PVM), probable Disección arterial intra-craneana Neumotórax espontáneo, y Queloides. Después de cerrado el estudio inicial he visto EDS-IV con facie típica y una que había tenido ruptura del útero durante el parto y otra en que el feto abortado a los 4 meses presentaba ausencia de pared abdominal. Además estoy viendo una familia en que la madre parece tener EDS-IV, un hijo tiene Síndr. de Marfan y la hermana es Marfanoide. He visto un enfermo en que varios familiares tuvieron ruptura de la aorta : el padre fue operado por el Dr. De Bakey en Houston, un hermano operado por el Dr. Kaplan, en Valparaíso, un hermano muerto por la misma causa y una hermana que tuvo ruptura de un aneurisma arterial.

En la historia familiar de estos enfermos se encontraron casos de : Iridodinia (falta del iris), recién nacido con Prune Belly Síndrome (falta de pared abdominal), casos de muerte súbita, uno al parecer por arritmia y el otro por posible ruptura de aneurisma, ambos en jóvenes de 25 años de edad (primos en segundo grado). Además varios casos de muertes de familiares con AVE, de causa no precisada. Como estas enfermedades por lo general tienen herencia autosómica dominante, es muy frecuente encontrar varios familiares con la misma condición o con problemas relacionados. Es por esto que hay familias sólo con problemas leves y otras con complicaciones graves, dependiendo del tipo de alteración de la fibra colágena que se hereda.

Debido a la alta frecuencia de las alteraciones hereditarias de la fibra colágena en Chile, es necesario siempre tener presente este diagnóstico en todas las especialidades, para lo cual es necesario tener un alto índice de sospecha. Es posible que existan complicaciones graves aunque el cuadro no sea el clásico de Marfan o de EDS-IV, o que se describe en la literatura. El Dr. Victorino Farga ha visto neumotórax espontáneo en Marfanoides. El diagnóstico de Marfan sigue siendo clínico. Para mayor certeza debe haber compromiso de dos sistemas (músculo-esquelético más problema cardiovascular u ocular). En Osorno diagnosticaron dos casos de ruptura aórtica en Marfanoides. Ambos sobrevivieron.

El Síndrome de Hipermovilidad Articular Benigno (SHAB) es considerado por muchos como benigno. Yo creo que no lo es, ya que potencialmente puede dar complicaciones graves. Desde luego produce artralgias, incluso sinovitis , esguinces frecuentes y sub-luxaciones recurrentes, especialmente en los adolescentes, en los deportistas de fin de semana y profesionales y tiende a la artrosis precoz. Puede alterar múltiples tejidos, debido a la fragilidad de éstos. También puede producir fatiga crónica, hipotensión, mareos, desmayos, moretones, e intolerancia al frío.

Se puede sospechar el EDS-IV, en enfermos que presenten una facie típica (cara triangular, ojos hundidos, labio superior delgado) con piel suave, laxa, con moretones frecuentes y que transparenta las venas. Estos enfermos por lo general no son hiper-movibles, sólo presentan hiper-extensibilidad de las pequeñas articulaciones de los dedos. Ayuda a fortalecer la sospecha el que aparezca una complicación cardiovascular o ruptura de un órgano, en el enfermo o en algún familiar.

Es importante el diagnóstico preciso para tener presente las posibles complicaciones que pueden ser graves y para descartar enfermedades como las del Tejido Conectivo, tales como la Artritis Reumatoídea, el Lupus, la Espondiloartritis Anquilosante, etc., con las cuales se puede asociar ocasionalmente y con las que frecuentemente se plantea el diagnóstico diferencial. Como es un cuadro crónico, difícil de diagnosticar, con molestias generalizadas y sin exámenes corrientes de laboratorio que lo confirmen, se le suele confundir con Fibromialgia y Fatiga Crónica.

Es necesario educar y tranquilizar al paciente, pero a la vez ser pertinaz en la pesquisa de posibles complicaciones. Yo les recuerdo a los pacientes que esta no es una enfermedad, sino una condición hereditaria, y de que se nace con ciertas características , pero de que después no se agregan otras. Lo que si aparece, es la artrosis, la que a veces es severa y aparece a temprana edad. En Inglaterra han sido muy útiles “los grupos de ayuda” (grupos de soporte), en los que los enfermos con estas afecciones se ayudan entre si..

Es necesario que la opinión pública conozca la alta frecuencia de estos problemas y se trate de evitar sus complicaciones. Es necesario educar a padres, profesores, entrenadores, médicos, psicólogos, kinesiólogos y sobre todo a la juventud que se cree invulnerable (protectores para todos los deportes, aunque parezca ridículo).

En Cirugía hay que estar alerta a la mala cicatrización, dehiscencia de suturas, queloides, hernias, etc. Recordar que la falla del colágeno hace que la mayoría de los tejidos sean frágiles y que se pueden producir un sinnúmero de complicaciones. Los tejidos pueden ceder, herniarse, dilatarse o/y romperse. Los quistes son frecuentes (mamarios, ováricos, riñón, pulmones, sinoviales (Quiste de Baker) y nos pueden alertar al diagnóstico de fondo, la existencia de alteraciones hereditarias de la fibra colágena. También es importante recordar que estas condiciones pueden producir várices importantes, de difícil tratamiento quirúrgico, ya que estas venas son muy friables. Es muy importante tener presente que un cuadro de abdomen agudo en EDS-IV o Marfan puede deberse a ruptura de un órgano (Colon, útero grávido) e incluso a un hemo-peritoneo por ruptura arterial y habrá que actuar de inmediato. La friabilidad de fascias produce hernias, de capilares da moretones frecuentes, de arterias da aneurismas, disecciones y rupturas arteriales. Venas frágiles dan várices, hemorroides y varicocele. Fragilidad del intestino da divertículos y ruptura intestinal. Fragilidad de órganos puede dar ruptura del pulmón ( neumotórax espontáneo), bazo y útero grávido. Debilidad de tejidos da prolapso vesical y rectal. Debilidad sinovial puede dar quistes sinoviales como el Quiste de Baker. Son frecuentes las entesitis y ocasionales las rupturas de tendones y ligamentos. A veces hay hipotonía muscular. La debilidad de la piel da mala cicatrización. Debilidad de los fibro-cartílagos produce discopatía, HNP, alteraciones de los meniscos y pubalgia. Debilidad de la retina produce desprendimiento, en miopes (Marfan). La debilidad de los huesos produce osteopenia y osteoporosis, la que debe buscarse en estos enfermos, tanto hombres como mujeres. Es muy frecuente la asociación de escoliosis y pie plano. La debilidad de cartílagos da alteración de las orejas, cartílago de la nariz y artrosis precoz. A los cirujanos les interesa saber que hay tendencia al sangramiento, en especial post parto; cirugía general; hemorragia cerebral; ruptura de várices espontáneamente o complicaciones de la cirugía de várices por paredes muy friables; ruptura de várices esofágicas; rupturas arteriales y a lo mejor influye en las hemorragias digestivas. Habría que tener cuidado con aspirina y anti-inflamatorios antes de una cirugía, especialmente en estos enfermos.

Los Reumatólogos y Traumatólogos no se pueden contentar con los diagnósticos simples de : tendinitis, artralgias y sub-luxaciones recidivantes, lumbago, escoliosis, pie plano, osteoporosis o fracturas. Deberán hacer el diagnóstico de fondo, descartando la posibilidad de EDS o Marfan y buscar posibles problemas asociados . Además deberá ver si existe un problema de base genética en estos casos. Hay que buscar y tratar la Osteoporosis que se asocia frecuentemente en estos enfermos, tanto en hombres como en mujeres. Yo creo que las discopatías (cervical, dorsal y lumbar) meniscopatías, pubalgia, condrocalcinosis (En especial la Condrocalcinosis Familiar), policondritis recurrente, artrosis erosiva y otras enfermedades del cartílago y fibro-cartílago, pueden a veces estar asociadas a AFCH. Es frecuente ver alteraciones de las orejas y cartílago de la nariz, que por lo general se consideran rasgos familiares, pero pueden alertarnos a una patología del cartílago. Es necesario buscar y prevenir la Artrosis Precoz. La población chilena es ahora más alta y yo no creo que sea debido sólo a que la alimentación sea mejor que antes. Son muy frecuentes los jóvenes altos y desgarbados y las muchachas altas y esbeltas, lo que se cree podría deberse a mutaciones genéticas. Algunos de estos son formas frustras de Marfan y consultan por problemas similares a las formas clásicas. Como esto parece ser un fenómeno mundial, tal vez se deba a un factor físico, como mayor acción de los rayos ultravioleta, por disminución de la capa de ozono o al smog de las ciudades, tal vez actuando durante las primeras semanas del embarazo. Sabemos que el ácido fólico usado durante el embarazo previene cierta malformaciones congénitas (abertura del tubo neural). Nosotros hemos sugerido usarlo durante el período fértil y durante el embarazo de personas con AHFC, lo que tal vez pudiera prevenir éste tipo de problemas.

Los Fisiatras y Fisioterapeutas ven con mucha frecuencia enfermos con dolores articulares, esguinces, tendinitis, sub-luxaciones, lumbago, escoliosis, pie plano, etc. cuya causa es la AHFC. Muchos de estos enfermos, a veces niños, son hiper-laxos, pero otros no y a pesar de esto algunos tienen también AHFC. Estos profesionales al igual que los Terapeutas Ocupacionales pueden ser de mucha utilidad para tratar a estos enfermos y para explicarles medidas de prevención de problemas recurrentes por hobbies o por trabajos repetitivos.

Malformaciones congénitas. Es frecuente encontrar malformaciones congénitas en estos enfermos. Hemos visto escoliosis, vértebras de transición, espina bífida oculta, espondilo-listesis, metacarpianos y metatarsianos cortos, segundo ortejo largo (pie egipcio), ortejos montados, juanete congénito, pie cavo, malformaciones arteriales, uréteres dobles, riñón en herradura, tres riñones, brazos cortos, rodillas y pies rotados hacia adentro, etc.

El Obstetra deberá pensar en posibles complicaciones como abortos espontáneos recurrentes, malformaciones, muerte in útero, ruptura previa de membranas y parto prematuro, placenta previa, etc. En algunas personas la infertilidad pareciera ser consecuencia de la falla del tejido colágeno. Se describen hemorragias graves post parto y desgarros perineales severos por la fragilidad de los tejidos. Se han descrito algunos casos de ruptura del útero durante el parto. El Ginecólogo verá prolapso vaginal e incontinencia urinaria, entre otros. Toda mujer con diagnóstico de Marfan o/y EDS-IV debe ser estudiada por cardiólogo y hacer un ECO cardíaco antes de pensar en embarazarse, para descartar problemas cardio-vasculares que pueden ser graves durante el embarazo.

Los Pediatras son los que primero pueden detectar algunos de estos problemas. En el recién nacido, ya es posible y rutinario el diagnóstico de Displasia de cadera. Se deben investigar muchas otras posibles alteraciones congénitas, como Ausencia de pared abdominal (“Prune Belly Síndrome”), que se puede asociar a malformaciones renales y es conocido por los Urólogos, Reflujo, Obstrucción pilórica o Hernia umbilical, etc. El Marfan Neo-Natal es poco frecuente y grave. El Traumatólogo Infantil después es el encargado de tratar las Escoliosis, Pie plano laxo y otros trastornos del aparato locomotor debidos a la laxitud articular. Yo creo que el gran énfasis que debe darse, es el diagnosticar estas condiciones en la niñez y poder así alertar a los padres y prevenir posibles complicaciones. El diagnóstico de Marfan debe hacerse lo más precoz posible, ya que la dilatación , disección y ruptura de la arteria aorta se pueden prevenir con tratamiento. A veces éstas se producen al hacer fuerzas desmedidas o levantar algo pesado. Estas complicaciones son asintomáticas hasta el momento de la complicación. Los Marfanes como son altos y ágiles, tienden a participar en deportes como el basketball o el voleibol y si no son diagnosticados pueden incluso tener muerte súbita, con ejercicios violentos. Recordar que incluso los Marfanoides pueden tener complicaciones graves.

Los Cardiólogos pueden evitar complicaciones graves si tienen presente los diagnósticos de Marfan y EDS-IV y su relación con arritmias, valvulopatías, aneurismas y posible ruptura y disecciones arteriales. Es probable que algunas muertes súbitas tengan como causa una alteración hereditaria de la fibra colágena. Es frecuente escuchar que un deportista profesional falleció súbitamente. No siempre hay antecedentes familiares, ya que son frecuentes los casos de nuevas mutaciones. En Inglaterra durante 1999 se diagnosticaron por autopsia 4.000 casos de muerte por ruptura de Aneurisma de Berry. Se sabe que el Aneurisma de Berry se asocia al Riñón Poliquístico, como también a quistes del hígado y riñón. El problema en Chile es que cada día hacemos menos autopsias, y la causa de la complicación mortal pasa desapercibida. En muchos de los casos publicados el diagnóstico de Marfan o EDS-IV se hizo después de aparecer una complicación grave, como una ruptura arterial, neumotórax o ruptura intestinal o de útero grávido durante el parto. El conocer el diagnóstico con anterioridad, reduce grandemente los riesgos y puede salvar vidas.

Disautonomia. Estos enfermos por lo general tienen intolerancia por el frío, tienen presión arterial baja y tendencia a desmayos. Se marean al pararse rápido de una silla o de la cama, en la mañana. La hipotensión ortostática, fatiga y sueño, después de estar de pie, caminando muy despacio, sentado manejando o inactivo, están relacionados con dilatación de capilares venosos o/y várices lo que explicaría muchos síntomas desagradables para estos enfermos, hasta hoy no precisados. A muchos de ellos se les tilda de neuróticos, deprimidos, flojos o de que padecen de Fibromialgia. Algunos enfermos relatan que las fuerzas les alcanzan sólo hasta mediodía y que después deben pasar la mayor parte del tiempo sentados (“se me acaban las pilas”). Es frecuente el edema de pies y manos, al estar inactivos, especialmente en buses o aviones. Recordar posibilidad de flebitis, en estos pacientes. Algunos enfermos con AHFC presentan alteraciones propioceptivas y mala respuesta a los anestésicos locales inyectables, lo que es necesario tener presente. Los especialistas en enfermedades vasculares periféricas nos ayudarán a diagnosticar estos enfermos. Es posible que la “sensación de piernas nerviosas”, también se deba a esto.

La presencia de neumotórax espontáneo debe alertarnos al diagnóstico de Marfan o Marfanoide. Este se debe a debilidad del tejido pulmonar. El enfisema parece ser más frecuente en estos enfermos. Mayor razón para que no fumen. Es necesario ver si otras patologías Bronco Pulmonares están relacionadas con esto, como las bronquiectasias, quistes, fibrosis pulmonar, etc.

La disfagia alta, la alteración de esfínteres (reflujo, incontinencia fecal), meteorismo abdominal, diverticulosis, rupturas de divertículos o ruptura del colon, constipación pertinaz o megacolon y hemorroides, deben alertar a los gastroenterólogos a considerar el diagnóstico de AHFC y prevenir otras complicaciones al enfermo y a sus familiares. Estos enfermos suelen presentar gastritis erosiva e incluso hemorragias digestivas.

El Dermatólogo que ve con frecuencia fragilidad capilar (moretones), piel suave, laxa, queloides, piel arrugada, como papel de cigarrillos en las rodillas, etc. deberá pensar en esta afección y referir al enfermo a un especialista interesado en el tema. Deben tener presente que estos enfermos tienen mala cicatrización de las heridas, a veces con dehiscencia de suturas y queloides. Algunos enfermos tienen un nódulo en el olécranon, semejante al de la Artritis Reumatoidea, que aparece al igual que en ésta, debido a presión en esa zona de entesitis. Otros se quejan de manchas café, como “piel sucia”, en zonas de presión, como en codos y rodillas. La piel es delgada y deja transparentar las venas y presenta frecuentes hematomas sin causa aparente. Esto debe hacerles sospechar el EDS Vascular (EDS-IV), el que es potencialmente grave.

El Oftalmólogo deberá buscar no sólo la ectopia del cristalino en los Marfanes, sino también recordar que estos enfermos pueden tener estrabismo, miopía severa, glaucoma e incluso desprendimiento de la retina. Ellos tienen una buena oportunidad para detectar escleras celestes y referir al enfermo, para mayor estudio. La esclerótica debe ser blanca como el mármol. Yo veo escleras azules, en realidad celestes, que divido en una, dos y tres cruces y creo que todas son significativas.

Los Dentistas y Ortodoncistas al ver bruxismo, mala mordida, paladar hendido, úvula bífida, dientes amontonados, largos y angostos, disfunción témporo – mandibular (TM ) e incluso artrosis TM, deben pensar en estos diagnósticos. A veces esto se asocia a cefalea y mialgias dorsales y cervicales (Síndrome miofacial). La periodontitis severa se ve asociada a EDS-VIII.

El futuro dirá si hay o no relación con :

- Alteraciones de la memoria

- Déficit de atención

- Dificultad de aprendizaje

- Bajo cuociente intelectual o/y Retardo mental

- Soriasis

- Apnea del sueño

- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Bronquiectasias

- Úlceras de mucosas , úlceras de la piel, úlcera péptica

- Hemorragias digestivas y otras.

- Pancreatitis

Estas condiciones son también frecuentes en otros países. En España se ha descrito recientemente una frecuencia del 10% en la población general y en el 30 % en la consulta reumatológica, al igual que en nuestro estudio. En los países en que se le ha buscado en forma dirigida se le encuentra con una frecuencia similar. Se ha descrito que los hindúes, los pakistaníes son más laxos que los negros y éstos son más laxos que los europeos. Igualmente se ha encontrado alta frecuencia en Egipto y en el Oriente. Yo no lo veía en Denver, Colorado, EE.UU. donde trabajé por muchos años, pero creo que era porque no lo buscaba. Tampoco lo hacían los otros reumatólogos, ni los otros médicos. Aquí en Chile a poco de llegar me llamó la atención este problema, pero se me pasaron varios casos, que he diagnosticado después, al tener un mayor índice de sospecha diagnóstica.

He revisado unos 400 resúmenes de artículos respecto de este tema, publicados en los últimos dos años en los más variados países, lo que refleja la importancia del tema. En muchos de ellos se comenta “ que ya es hora de que los médicos le den a estas enfermedades hereditarias la debida atención y hagan el diagnóstico precoz, para evitar complicaciones graves que a veces pueden ser fatales. “

Actualmente se puede determinar genéticamente si una persona, y por ende su familia, padece de un cierto tipo de Ehlers-Danlos. Esto se hace enviando una biopsia de piel a EE.UU. donde esto se estudia a partir de un cultivo de fibroblastos, seguido de gel electroforesis de las proteínas. También se puede hacer un estudio molecular. Ambos estudios son extremadamente caros.

El Marfan sigue siendo de diagnóstico clínico. El hacer el diagnóstico permite prevenir con años de anticipación la aparición de alguna complicación, que puede ser grave e incluso mortal y de estar prevenido para diagnosticarlas a tiempo.

Es necesario estudiar atentamente las formas frustras de EDS y de Marfan, ya que pueden presentar algunas de las complicaciones de los cuadros clásicos.

En el futuro la Terapia Génica basada en el completo conocimiento del Genoma Humano seguramente nos permitirá tratar algunos de estas patologías. Ya se sabe que la alteración cromosómica del Marfan esta en el Locus 21.1 del cromosoma 15.

Dr. Jaime Bravo Silva

Reumatología-Osteoporosis

Revisado: 23 de Enero del 2004