Razones por las que considero que la carencia de ácido fólico durante el período periconcepcional es un factor etiológico del Síndrome de Hiperlaxitud Articular

El Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SHA) es una forma frustra de las Alteraciones Hereditarias de la Fibra Colágena (AHFC) clásicas, como el Ehlers-Danlos (EDS), el Síndrome de Marfan (SM) y la Osteogénesis Imperfecta (OI). Es una mutación genética cuya frecuencia ha aumentado en todo el mundo y al parecer más aun en Chile. Su causa y la razón de su aparente aumento en lo últimos años, son hasta ahora desconocidas. En este articulo pretendo explicar posibles causas derivadas de la observación clínica de enfermos que vemos a diario en nuestra consulta reumatológica.

Esta comprobado que los defectos del tubo neural (DTN) se deben a carencia de ácido fólico (AF) durante el período periconcepcional ¹. De éstos, el mielomeningocele parece ser causado por una alteración del colágeno de las meninges, hueso y piel.

El AF es necesario para la replicación y crecimiento celular, ya que ayuda a formar el ADN y el ácido ribonucleico (ARN), necesario para la síntesis de proteínas en todas las células. Además los folatos bajan el nivel de homocisteína (HC), que es un metabolito tóxico, al convertirla en metionina, que es esencial en la síntesis de muchas proteínas. Así los tejidos que crecen rápidamente tienen mayor necesidad de AF, como el feto, glóbulos rojos, el sistema inmunológico, etc. De aquí que la carencia de AF durante el período periconcepcional pueda producir mutaciones causantes del SHA. “Mutaciones genéticas debidas a carencia de AF son frecuentes en los estados nutritivos deficitarios y se han encontrado en todos los estudios de poblaciones, en el mundo, donde se han efectuado” (Schneider) ².

¿Cuál podría ser un factor mutagénico común que actuara en todos los países? No pueden ser el smog, los insecticidas, las radiaciones, etc. ya que afectarían sólo a ciertos grupos de personas y no en forma generalizada. La consanguinidad que es un factor conocido de Malformaciones congénitas (MFC) y que existía en Chile por muchos años, no parece jugar un rol en esta condición, ya que es importante en la herencia autosómica recesiva y no en la dominante, como es el caso de las AHFC.

Creo que un factor importante debe ser la harina y en especial el pan, que es el alimento base de mayor consumo mundial, más que el arroz y el maíz y que llega a todos los rincones del orbe. El excesivo consumo de pan sin AF, en desmedro de los “alimentos protectores” (alimentos con AF, hierro y otras vitaminas) habría producido, a mi parecer, esta endemia del SHA, al igual que el aumento de la frecuencia de otras MFC, incluyendo los DTN. A nivel mundial el 3% de los recién nacidos tiene MFC, lo que se traduce en 4 millones de MFC al año, de las cuales 500.000 son DTN. Chile es el segundo mayor consumidor de pan en el mundo después de Alemania, por lo que aquí el problema sería de mayor envergadura.

Otro factor, probablemente de mucha importancia, para explicar el porque de la mayor frecuencia de éstos problemas en Chile, es la mayor frecuencia en mujeres chilenas de un polimorfismo del gen de la Metilentetrahidrofolato-reductasa (MTHFR). Esta mutación al interferir con la acción del AF, puede tener participación en la génesis de malformaciones congénitas (Jugessur) ³. Es interesante notar que una mutación de ésta enzima (polimorfismo C677T de la MTHFR), que reduce en 50% su actividad enzimática, produce un leve aumento de la homocisteína y una menor respuesta al AF. Según Nitsche ⁴ se presenta en el 40% de las mujeres en Chile y España, porcentaje que es superior a otros países, lo que haría en estas dos naciones, que las MFC y especialmente los DTN sean más frecuentes. Este polimorfismo genético, tiene una prevalencia igualmente alta en las poblaciones hispanas de Baja California ⁴. Esto hace que la persona requiera una mayor cantidad de folatos, lo que nosotros hemos llamado “folato resistencia”. Las personas de raza negra en EE.UU. tienen sólo un 11% de este polimorfismo de la MTHFR y tienen baja tasa de DTN ², en cambio en México es del 34,8% y la tasa de DTN es muy alta ⁵. Es interesante notar que la alta prevalencia del SHA, que se ha publicado en Chile y España (34,6 y 25% respectivamente), coinciden con la mayor frecuencia de polimorfismos de la MTHFR en las poblaciones hispanas ^6,7.

Se ha encontrado mayor frecuencia de Síndrome de Down y Paladar Hendido en poblaciones con un mayor tasa de polimorfismos de la MTHFR ⁸, lo que indicaría que también están en relación con carencia de AF ⁸.

En 107 enfermos con Síndrome de Marfan, Giusti notó disección aórtica en asociación a HC elevada, en los que tenían polimorfismos de la MTHFR ⁹. En otra enfermedad del tejido conectivo, la Homocistinuria, que es una enfermedad autosómica recesiva, poco frecuente, que presenta tempranamente osteoporosis generalizada, que tiene un fenotipo semejante al Síndrome de Marfan y que al igual que éste se debe a una alteración de la fibrillina, se ha visto que la elevación de la homocisteína esta asociada a la osteoporosis ¹⁰. Lo interesante también es que en ella son frecuentes los problemas coronarios y de trombosis venosa.

Se ha comprobado que el mayor riesgo cardiovascular del Lupus Eritematoso Diseminado se debe a elevación de la HC ¹¹.

La demostración de la acción deletérea de la HC sobre tejidos colágenos de los vasos arteriales, venosos y huesos, sugiere que también podría participar en las alteraciones del colágeno en el SHA.

Recientemente en Enero del 2004, Lucock explica que dentro de los múltiples efectos de la HC esta el hecho de que es capaz de quelar el cobre e inhibir la lisil oxidasa, lo que deteriora los enlaces (crosslinks) del colágeno y elastina y lleva a alteraciones del tejido conectivo, lo que podría ser una explicación fisiopatológica de lo que nosotros hemos teorizado mediante la observación clínica ^{12, 6}.

Debido a que el AF a nivel celular, previene el daño del ADN, evitando alteraciones cromosómicas, no es extraño que una deficiencia de AF sea la base de un gran número de enfermedades y desórdenes del desarrollo (Fenech) ¹³. Esto incluye los DTN, depresiones (Alpert) ¹⁴ y retraso mental, entre otros.

Después de examinar a más de 600 enfermos con SHA, en los últimos 4 años, hemos concluido que en ellos son frecuentes otras MFC, tales como espondilolistesis, vértebra de transición, espina bífida cerrada, escoliosis, pie plano, displacia de cadera, etc. En el Síndrome de Prune Belly en el que hay malformaciones renales, criptorquídea y ausencia de pared abdominal, es evidente la asociación de MFC con una alteración de la fibra colágena. La espina bífida cerrada, que es un hallazgo radiológico relativamente frecuente en enfermos con SHA, es un grado menor de la espina bífida abierta de los niños que nacen con DTN. Czeizel ¹⁵ también piensa que a los DTN se asocian otras MFC. Esto nos lleva a pensar que la misma causa que produce otras MFC sea probablemente la causa de las mutaciones genéticas que determinan el SHA.

Así como la espiroqueta de la sífilis produce múltiples lesiones en diferentes órganos, la alteración genética producida por un agente nocivo (Ej. carencia de AF) puede afectar a varios genes al mismo tiempo. Tenemos más de 30.000 genes, por lo que es fácil que se afecte más de uno. Además como el agente nocivo perdura durante el embarazo (como es el caso de persistencia de la carencia de AF) se alteran distintos órganos, debido a su acción en diferentes momentos del desarrollo del embrión. Así en las primeras semanas se podría alterar el tubo neural, después el aparato cardiovascular, etc. Hay fechas críticas durante el desarrollo del embrión, en el que ciertos órganos son más susceptibles a un agente nocivo. En el caso de un virus, como la Rubéola, afecta una vez y no por varias semanas y produce el daño al embrión sólo si lo ataca en las primeras semanas del embarazo.

Es probable de que se produzcan múltiples MFC por efecto de in mismo agente actuando sobre varios genes a la vez. Por ejemplo: Síndrome de Down asociado a MFC cardíacas y después tendencia a leucemia y cáncer; DTN asociado a alteraciones cardíacas; Malformaciones renales y de vías urinarias, asociadas a falta de pared abdominal, en el Síndrome de Prune Belly.

Recientemente se ha dado importancia a la carencia de AF, no sólo durante el período periconcepcional, sino que durante la vida de las personas.

Rimm ¹⁶_, en un estudio de 80.000 enfermeras, encontró significativamente menos problemas coronarios en las que tomaban AF y Piridoxina (B-6). Tice ¹⁷, sugiere tomar AF y Cianocobalamina (B-12) a los adultos, ya que disminuyen “la anemia perniciosa, demencia y otras manifestaciones de deficiencia de éstas vitaminas”. Toole ¹⁸, sugiere tomar AF desde los 40 años de edad, para prevenir accidentes vasculares cerebrales. Tal vez en el metabolismo de las fibras colágenas participe también el AF. Desde luego se sabe que si no se aporta AF a enfermos tratados con Metotrexato, son más frecuentes las úlceras bucales y los nódulos subcutáneos. Se ha descrito aumento de la homocisteína en la enfermedad de BehVet, que una enfermedad del tejido colágeno, caracterizada por artritis y úlceras de las mucosas ¹⁹, lo que indica que puede deberse a carencia de AF. Todo esto nos hace pensar, que a lo mejor enfermos con alteraciones de las fibras colágenas, tal vez se beneficien al tomar AF, lo que por lo demás les podría prevenir otros problemas, como ateroesclerosis coronaria o cerebral, ciertos tipos de cáncer y Alzheimer. Dos estudios recientes, en las poblaciones de Rotterdam y Framingham, de más de 2,000 personas cada uno, asocian el aumento de la HC con la osteoporosis y la mayor incidencia de fracturas ^10,21. Postulan que la osteoporosis en la Homocistinuria se debería a que la HC elevada haría más débiles los huesos al interferir con los enlaces (crosslinks) del colágeno.

Hemos notado también en nuestra práctica clínica, que en Chile, esta alta prevalencia del SHA afecta en forma indiscriminada a personas de diferentes razas, por lo que no parece que ésta sea un factor principal. Además esta condición se presenta en todo el mundo, aunque parece ser más frecuente en Chile y España ^6,7. Es posible pues que se sumen factores genéticos (raciales) y factores nutricionales (carencia de AF).

Estamos estudiando distintos grupos sociales de personas nacidas antes de la fortificación de la harina con AF (1 de Enero del 2000), con la idea de comparar a los que tradicionalmente consumen más pan (nivel socio-económico bajo), con los que consumen proporcionalmente menos harina y más alimentos ricos en folatos, para determinar si el SHA es o no más prevalente en el primer grupo, cuyas madres recibían menos AF en la dieta, al consumir más harinas sin enriquecer. Esto puede no ser definitivo ya que madres sin carencia de AF pueden tener DTN, lo que se debería a la presencia de polimorfismos de la MTHFR o a la presencia de auto-anticuerpos de los folato receptores, los que se han reportado recientemente ²¹.

En el futuro, estudios genéticos, bioquímicos y de experimentación en animales de laboratorio, podrán dilucidar lo que hasta hoy son teorías con base clínica.

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Dr. Jaime Bravo Silva

Reumatología-Osteoporosis

18 de Junio del 2004